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欧阳颀教授课题组在癌基因突变与细胞凋亡网络敏感参数的关联性研究方面取得新进展

 

 

北京大学物理学院/定量生物学中心欧阳颀教授课题组利用非线性分岔分析在最近的研究中揭示了癌基因突变与细胞凋亡网络敏感参数的相关性。该研究成果近期发表在《公共科学图书馆计算生物学》上:Chen J., H. Yue, and Q. Ouyang*. (2014).Correlation between oncogenic mutations and parameter sensitivity of the apoptosis pathway model. PLoS computational biology 10:e1003451.论文第一作者为前沿交叉学院定量生物学中心直博生陈佳,第二作者为原元培学院本科生岳海岑。

 

癌症是一种非常严重的导致人类死亡的复杂性疾病。现在被广泛接受的观点认为癌症在本质上是一种基因疾病,一系列癌基因和抑癌基因的突变积累导致了细胞恶性增殖,继而引发癌症。虽然目前存在着大量的突变实验数据信息,但临床肿瘤学家和肿瘤生物学家几乎没有完整的理论模型用以了解癌症的发生机制。通过对数千个肿瘤样本进行全基因组分析,生物学家发现致癌基因突变都集中在十几条核心功能网络上。这揭示出在癌症的研究中,可以从生物网络的角度理解癌变的机制这一新的概念。

:使用DNA损伤作为控制参数的caspase3的分岔图(黑点)。绿点显示通过改变参数,分岔点将向右移动。如果继续增大改变的倍数(红点),分岔点将继续向右移动,细胞凋亡的状态可能在高程度DNA损伤下也不能达到。

 

为了研究癌症发生的机制,建立能够准确预测癌细胞产生的分析方法,该课题组通过对细胞的典型网络控制系统进行非线性动力学分析,建立 DNA 损伤下 p53 蛋白的调控网络(主要涉及凋亡网络)的动力学模型,从非线性理论及动力学角度对该网络进行研究,证明生物功能网络和癌基因突变具有密切的相关性。该研究提出分岔点是衡量生物网络功能的一个很好的指标,对分岔点非常敏感的参数所对应的突变更可能是致癌突变。分岔点的位置反映了细胞凋亡的阈值开关:只有当 DNA 损伤信号超过一个特定值时,凋亡的关键蛋白(caspase3)才会从低态跳转到高态,诱发细胞凋亡。发生基因突变后,细胞凋亡的阈值可能增加。这使得细胞在高水平 DNA 损伤的情况下得以避免凋亡,从而让 DNA 损伤累积,为癌症的发生提供了更大的可能性。这个概念可以帮助识别和理解在肿瘤发生中发挥重要作用的功能基因,从而设计出针对癌症治疗的基因疗法。