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超级铀结合蛋白质的诞生

 
    众所周知,铀是整个核能工业的关键原料。海水中铀的蕴藏量约45亿吨,是陆地上已探明的铀矿储量的约1000倍,可以说是取之不尽。然而,半个世纪多以来,人们一直致力于从海水中大规模提取铀却仍未找到有效的办法,其难点在于海水中含铀浓度极低(3.2 ppb,约14nM,每吨海水中含铀3.2毫克),而其他各种杂质离子含量很高,从而要求配体分子对铀具有极高的亲和性及选择性。
 
    定量生物学中心/北京大学化学与分子工程学院来鲁华教授课题组与芝加哥大学何川教授课题组合作,经过蛋白质设计计算与实验成功地获得了对于铀酰离子达到飞摩尔结合能力的“超级”铀结合蛋白。他们基于来鲁华教授课题组过去针对蛋白质相互作用设计所建立的“蛋白质关键残基嫁接”策略发展了一种铀结合蛋白质设计方法及程序URANTEIN,从天然界中已存在的结构多样化的蛋白质中计算筛选出合适的蛋白质结构并进行计算设计改造,从中选出10种蛋白质设计方案进行实验,其中4种蛋白质改造后与铀酰离子结合能力达到纳摩尔。何川教授课题组针对其中一种蛋白质进行了优化改造并结合多种实验手段,获得到了具有超高亲和性(飞摩尔,10-15M)及高选择性的铀结合蛋白SUP,所解出的SUP与铀酰离子的复合物晶体结构证明了设计的合理性。他们还将该铀结合蛋白展示于大肠杆菌表面,实现了海水中低浓度铀的高效选择性吸附,为解决海水提铀领域中长久以来的难题开辟了一条新途径。这一结果于近期发表于《自然·化学》杂志上(Nat. Chem. 2014, 6:236-241.)。
http://www.nature.com/nchem/journal/v6/n3/full/nchem.1856.html

图1. 铀酰离子结合蛋白质计算设计过程

 
图2. 利用“超级”铀结合蛋白质从海水中提取铀的过程示意图

 
       该工作发表后引起了广泛的关注,美国化学会的官方杂志《化学与化工新闻》(Chemical & Engineering News, 2014, 92(5), 26)在科学技术焦点(Science & Technology Concentrates)栏目中报道了这一工作。《自然·化学》杂志在当期上以亮点工作(highlights)的形式对该工作进行了介绍评论(Nat. Chem. 2014, 6, 175–177. http://www.nature.com/nchem/journal/v6/n3/full/nchem.1880.html),指出该工作不仅在海水提铀工程中迈出了重要的一步,而且是金属结合蛋白设计中的一个重要突破。近期,该工作被美国阿贡国家实验室(Argonne National Lab)先进光子源(Advanced Photon Source)评选为年度科研亮点。
       
    何川教授课题组的访问学者复旦大学药学院的周璐副教授是该文的第一作者,他本科和博士毕业于北京大学化学学院(博士导师为来鲁华教授);共同第一作者Mike Bosscher博士是何川教授课题组的博士生;共同第一作者张长胜博士是来鲁华教授课题组的博士后,负责蛋白质设计计算工作。该项工作得到了阿贡国家实验室Mark P. Jensen教授的大力支持。

   来鲁华教授是北京大学化学学院长江特聘教授,北京大学定量生物学中心和北京大学-清华大学生命科学联合中心PI。来鲁华课题组在蛋白质功能设计领域开展过长期系统的工作,发展了具有普适性的综合性蛋白质相互作用设计策略,包括基于蛋白质相互作用界面热点残基的关键残基嫁接设计方法和程序,不依赖于已知蛋白质作用界面的全新结合蛋白质设计方法和基于蛋白质分子对接计算筛选的设计方法等。相关方法在多个重要体系中得到成功应用,例如通过设计与实验获得了与促红细胞生成素拮抗蛋白质(PNAS, 2007, 104, 5330)、肿瘤坏死因子a结合多肽或蛋白质(Angew Chem 2013, 52 , 11059)以及可以识别新型化学趋向性配体的大肠杆菌等(PNAS 2013, 110 , 16814)。来鲁华教授课题组的相关研究工作得到了科技部蛋白质重大研究计划、国家自然科学基金委员会和北京大学-清华大学生命科学联合中心的支持。

    何川教授是芝加哥大学化学系讲席教授、生物物理动力学研究所所长,担任北京大学化学学院长江讲座教授、合成与功能生物分子中心主任。何川教授课题组的相关研究工作得到了美国能源部的支持。