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   欧阳颀教授研究组发文揭示突变导致癌症发生的网络动力学及分子动力学机制

 

癌症研究领域一个普遍的观点认为,“基因突变改变并扰乱了正常的细胞调控功能,进而驱动了癌症的发生和发展”。但是系统层面上,突变致癌的机制尚不清晰。北京大学定量生物学中心的欧阳颀教授与裴剑锋特聘研究员合作,结合生物网络动力学分析与蛋白质相互作用分子动力学分析,从理论上对基因突变导致癌症发生的机制进行了详细阐释。

 

他们在研究中构建了外部信号诱导的线粒体凋亡调控网络,对其进行网络动力学模拟建立细胞凋亡的分岔模型,将目标蛋白质的鞍节点分岔行为作为细胞死亡的理论对应。通过分岔点的参数敏感性分析,得到了模型中不同参数对分岔点位置影响程度的敏感性;另一方面,通过统计网络中所涉及的致癌突变在蛋白质结构上的分布情况,他们发现,致癌相关突变倾向于富集在敏感参数所对应的蛋白质相互作用结构域上。他们继续用分子动力学模拟研究了突变对网络中蛋白质相互作用动力学参数的影响。通过计算29对野生型与突变型蛋白复合物的结合自由能,发现突变导致的蛋白质复合物结合自由能的变化与网络中参数的扰动方向具有确定性的联系。通过以上理论与计算分析,他们提出了癌症发生的一种可能机制:突变改变了蛋白质相互作用的动力学参数,进而对网络模型中的参数产生了扰动,改变了网络的系统的动力学行为,进而导致癌症的的发生和发展。这种机制为从动力学角度理解癌症的发生和发展以及合理选择和发现更有效的抗癌药物靶点提供了新的启示。

 

 

该研究成果于713日发表在美国科学院院刊(PNAS)上(Linjie Zhao, Tanlin Sun, Jianfeng Pei, and Qi Ouyang, Mutation-induced protein interaction kinetics changes affect apoptotic network dynamic properties and facilitate oncogenesis. PNAS)。欧阳颀教授和裴剑锋特聘研究员是这篇论文的共同通讯作者;论文的第一作者是物理学院博士研究生赵琳捷,第二作者是定量生物学中心博士研究生孙潭霖。

 

文章链接:http://www.pnas.org/content/early/2015/07/10/1502126112.abstract

 

 

 

模型中参数的改变会使分岔点位置右移,导致细胞凋亡阈值升高,受损细胞无法凋亡而继续生存复制为癌症发生提供便利;参数敏感性分析与结合能计算结果显示,在所涉及的突变样本中,对应敏感参数的蛋白质相互作用结构域上的突变更具有致癌倾向性;以网络中的一个蛋白复合物为例,突变破坏了原有野生型的氢键作用,使复合物结合减弱,从而影响模型参数及所代表的生物功能。 

 

网络动力学敏感参数及其对应的核酸位点、氨基酸位点,是癌症发生的主要攻击目标,就像他们知道打蛇打七寸一样!