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定量生物学中心欧阳颀课题组在人工基因线路方面取得突破性进展
 
 
 
 
    基因表达调控作用是细胞生长、代谢和分化等重要生命活动的基础。然而受制于技术的发展,生物基因工程领域的工作者长期以来都只能对基因进行敲入、敲除、敲低等简单操作而无法对相对复杂的基因表达调控进行设计。随着生物与数学、物理、化学等学科的交叉融合,基因工程研究者开始尝试在细胞内通过对基因表达调控过程进行理性的“编程”,所获得的基因表达控制程序称为基因调控线路。然而,如何精准、一步到位地设计基因调控线路,避免反复调试,是该领域的核心问题之一。

 
   北京大学定量生物学中心/物理学院欧阳颀课题组与合作者围绕该核心问题,开发了一套普适于细菌等原核生物的基因表达调控线路设计方法。研究者通过定量化测试转录调控元件,获得了具备模块化潜力的启动子,并通过鉴定出启动子与操作子在功能水平的序列边界;另一方面,研究者鉴定并去除了操作子由内部组合而产生的自发转录活性,从而进一步实现了启动子和操作子的彼此绝缘化。此外,研究者还根据精确定量的实验结果,建立了对上述基因调控元件进行参数化的理论框架。这种绝缘化设计消除了基因转录过程的核心元件—启动子和操作子之间的功能干涉效应,可以显著提高元件的模块化属性和组装过程可预测性(图1)。

图1. 基于绝缘化策略的人工基因线路设计
 
 
   因此,研究者测试了以绝缘化启动子和绝缘化操作子为基本元件进行基因线路设计的精准度。127个编码了经典“非门”(NOT gate)功能的简单线路的实验结果与理论预测高度吻合(R2=0.95),表明基于绝缘化策略的基因调控设计具有高度预测性。为了进一步展示该设计方法的普适性,研究者尝试设计非一致性前馈网络(Incoherent Feed Forward Loop circuit, IFFL)这类复杂基因线路,利用计算机穷举所有可能的启动子和操作子元件组合,随机挑选不同组合进行实验测试,结果显示所有被选网络的功能都可以被精准预测。



   该研究工作首次在基因层面实现了计算机辅助设计和虚拟优化全过程,极大地简化了人工基因调控网路的设计过程,为人工生命系统的理性设计奠定了重要技术基础。上述研究成果于7月3日以“Insulated Transcriptional Elements Enable Precise Design of Genetic Circuits”为题在线发表于《自然通讯》。北京大学博士生张浩千和中国科学院微生物研究所博士研究生宗夜晴为共同第一作者;欧阳颀教授和中国科学院微生物研究所娄春波研究员为共同通讯作者;北京大学物理学院本科生吕程同学参与了相关理论模拟工作。该项研究得到了国家基金委面上项目和科技部973等项目的资助。