2021年11月23日，北京大学汤超实验室、香港浸会大学汤雷翰实验室在《物理评论E》（Physical Review E）发表文章Volume segregation programming in a nematode's early embryogenesis，提出秀丽隐杆线虫胚胎通过精准编码特定细胞的不对称分裂，缩短其到达形态发生期所需要的时间，同时实现空间排列的高准确度（图1）
图1. 秀丽隐杆线虫早期胚胎发育：(a) 空间结构；(b) 谱系结构（纵轴：时间）。
秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）拥有单细胞发育精度，即每个细胞的分裂时间、分裂方向、运动路径、命运身份等属性在不同个体间高度一致；该发育模式早在1983年已被Sulston J. E.等人成功绘制出来 [2]。目前，已有大量基因被发现参与调控特定细胞的发育行为 [3]，但这些精细设计的基因程序（上游）与细胞行为（下游）背后的原理与目标，仍然未知。
近期，秀丽隐杆线虫胚胎的细胞周期被报道和细胞功能物质的分配直接相关，可简单表述为：细胞大 → 物质多 → 周期短 [4]。研究团队利用去年绘制的线虫胚胎形态图谱 [5]，重新定量细胞体积与细胞周期的负相关关系，建立了一套由细胞体积分配直接决定谱系结构（分裂时间 + 命运分化）的简单模型。另外，实验观测与运动模拟显示，不同细胞的分裂时间在现实中被安排为同步（协同运动）或异步（弛豫运动）以保证空间发育的鲁棒性，因此被引入作为谱系的筛选条件（图2）；该模式高度保守于Caenorhabditis Family并一直维持到24细胞期，随后胚胎进入形态发生期且不再遵守 [6,7]。
图2. 细胞分裂被编码为同步（δs窗口以内）或异步（相隔δa）；黑点代表细胞分裂时间。
研究团队通过大规模参数扫描生成1-24细胞期的谱系结构，发现秀丽隐杆线虫谱系相比其他谱系能更快地到达24细胞期（位于解空间的前0.2%）（图3）。相比起持续的同步、对称分裂，线虫通过受精卵的不对称分裂使一半卵裂球体积更大从而分裂更快，另一半则分裂更慢，当前者和后者在同一时刻分别产生16和8个细胞即为理论最优解。团队再对目标细胞数等于1到32分别扫描参数空间，发现谱系稳定解的数量在24细胞期以后急速下降（包括谱系的扩增率与遗传率），因此原本的时间规划模式很难再通过同步/异步分裂保证空间鲁棒性，解释了为什么现实发育中新的细胞周期关系与形态控制机制在24细胞期后涌现出来（Maternal-Zygotic Transition & Gastrulation） [4,8,9]。
图3. 谱系扫描结果：（a）解空间；（b）线虫解；（c）同步解；（d）最优解。
本工作提出的时间最小原理，与10年前在小鼠肠道隐窝细胞分裂模式所发现优化原理相同 [10]，意味着时间最短是胚胎发育程序的重要优化目标，其进化压力可能来源于种内竞争和躲避天敌。
北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心/物理学院汤超教授、香港浸会大学物理系/计算及理论研究所/环境与生物分析国家重点实验室汤雷翰教授为文章的共同通讯作者；北京大学定量生物学中心博士生关国业为文章的第一作者；香港浸会大学生物系赵中应教授、王明健博士提供了实验材料支持。该研究工作在第六届全国统计物理与复杂系统学术会议暨海峡两岸统计物理会议中获得“最佳口头报告奖”。研究小组正致力于开发新型数据采集手段，同时结合理论计算，以线虫为模式生物解析动物发育的基本原理。
参考文献：
[1] Guan et al. Phys. Rev. E, 2021, 104: 054409.
[2] Sulston et al. Dev. Biol., 1983, 100: 64-119.
[3] Guan & Wong et al. bioRxiv, 2019, 797688.
[4] Fickentscher et al. New J. Phys., 2018, 20: 113001.
[5] Cao & Guan & Ho et al. Nat. Commun., 2020, 11: 6254.
[6] Tian et al. Phys. Biol., 2020, 17: 026001.
[7] Guan et al. IEEE ICBCB, 2021, 6-14.
[8] Wong et al. J. Biol. Chem., 2016, 291: 12501-12513.
[9] Nance et al. Development, 2002, 129: 387-297.
[10] Itzkovitz et al. Cell, 2012, 148: 608-619.
