遗传信息的中心法则将DNA，RNA和蛋白质通过转录和翻译两个过程联系起来。过去几十年中，转录层面的调控规律被广泛研究，但转录本的丰度多大程度上能代表蛋白质丰度一直是一个颇具争议的问题[1]。尤其是当环境条件变化时，mRNA与蛋白质的丰度相关性在不同基因之间往往表现出显著的差异。近年来，翻译层面的调控被认为可能导致mRNA与蛋白质丰度不匹配的关键因素之一[2]。然而，面对热应激、氧化应激、营养限制等环境压力，基因特异性翻译调控规律的存在性仍然未被系统地阐明，翻译调控应对环境压力的机制仍然亟待探索。
2022年10月20日北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心李志远课题组与普林斯顿大学Zemer Gitai，Ned S. Wingreen课题组在《PLOS Computational Biology》期刊合作发表了题为“Global and gene-specific translational regulation in Escherichia coli across different conditions” (DOI: doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010641) 的研究论文，系统地阐述了大肠杆菌应对多种营养限制的翻译调控规律，并提出了潜在的机制[3]。
首先，研究者构建了大肠杆菌在碳（C）、氮（N）、磷（P）等营养限制及不同生长速率共12种条件下的培养体系。通过定量核糖体相关的宏观生物学参数，研究者拓展了领域对大肠杆菌应对营养限制的整体翻译调控策略的认知[4]。进一步地，研究者结合RNA测序与核糖体图谱测序，定量了大肠杆菌在多种条件下全基因组范围的相对翻译效率（Relative Translation Efficiency, RTE）。通过“不同基因”和“不同环境条件”这两个维度的分析，研究者发现：虽然单一条件下基因的mRNA与相对翻译效率整体呈现正相关，但在多种不同的营养限制条件下却存在广泛的基因特异性翻译调控现象, 相当一部分参与重要生物学过程的基因展现出翻译效率和mRNA丰度的负相关。有趣的是，许多参与翻译调控的基因本身也受到翻译调控，暗示了潜在的反馈回路。
图1. “不同基因”和“不同环境条件”两个维度的翻译调控规律
为了探索基因特异性翻译调控现象背后的潜在机制，研究者提出了相对翻译效率“可变性”的概念。研究者们发现: “可变性”相似的基因之间，存在高度相似的密码子使用频率。而在“可变性”高与“可变性”低的基因之间，则存在显著不同的密码子使用频率。有趣的是，对相对翻译效率“可变性”有关键贡献的密码子并非稀有密码子，这对密码子影响翻译效率的研究提出了新的视角。
图2. 密码子使用与相对翻译效率“可变性”的联系
进一步地，研究者使用随机森林算法，证明了编码在密码子使用中的信息实际上贡献于翻译效率的“可变性”。最后，通过对所有两两环境条件的穷举比较，研究者提出相对翻译效率“可变性”是基因的一种内在属性。因此，很有趣地，尽管基因的相对翻译效率可能随不同条件而变化，但这种变化的能力却并不依赖于某种特定条件。
图3. 密码子使用频率信息的加入提高了相对翻译效率“可变性”的预测准确度
总而言之，该工作系统地阐述了大肠杆菌在多种营养限制条件下的整体与基因特异性翻译调控规律，有助于拓展对细胞通过翻译调控应对环境压力的理解。该工作中对密码子使用贡献于相对翻译效率“可变性”的探索，也对未来的合成生物学应用提出了新颖的可能策略。
北京大学定量生物学中心2019级博士生仉迪、普林斯顿大学博士毕业生Sophia Hsin-Jung Li（现为瑞士洛桑联邦理工学院博士后）为该论文的共同第一作者。北京大学李志远研究员和普林斯顿大学Zemer Gitai教授、Ned S. Wingreen教授为论文的共同通讯作者。研究得到国家自然科学基因委员会、美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010641
参考文献：
1. Liu Y, Beyer A, Aebersold R. On the Dependency of Cellular Protein Levels on mRNA Abundance. Cell. 2016;165(3):535-50. Epub 2016/04/23. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.014. PubMed PMID: 27104977.
2. Torrent M, Chalancon G, de Groot NS, Wuster A, Madan Babu M. Cells alter their tRNA abundance to selectively regulate protein synthesis during stress conditions. Science Signaling. 2018;11(546):eaat6409. doi: 10.1126/scisignal.aat6409.
3. Zhang D, Li SH-J, King CG, Wingreen NS, Gitai Z, Li Z. Global and gene-specific translational regulation in Escherichia coli across different conditions. PLOS Computational Biology. 2022;18(10):e1010641. doi: 10.1371/journal.pcbi.1010641.
4. Li SH, Li Z, Park JO, King CG, Rabinowitz JD, Wingreen NS, et al. Escherichia coli translation strategies differ across carbon, nitrogen and phosphorus limitation conditions. Nat Microbiol. 2018;3(8):939-47. Epub 2018/07/25. doi: 10.1038/s41564-018-0199-2. PubMed PMID: 30038306; PubMed Central PMCID: PMCPMC6278830.