北京大学定量生物学中心

学术报告

 题目： Allosteric Drug Discovery: From Random to Rational

 报告人： 张健 教授

         上海交通大学医学院教授；医药生物信息学中心主任

时间：2015-11-30（周一），13:00-14:00

地点：北京大学老化学楼东配楼101报告厅

主持人：来鲁华 教授

摘 要:

当前药物开发主要利用蛋白底物活性位点进行阻断和激活，活性位点进化上为适应内源性底物而同源保守性高，因此针对这类位点开发的药物一直饱受靶标选择性低毒性大的困扰。别构调节(Allosteric regulation)是一种最为直接的蛋白功能调控方式，是指调节分子结合蛋白活性位点以外的别构位点，诱导构象变化实现对蛋白活性位点功能的调节。与活性位点高同源性不同，别构位点具有高度多样性，即使在蛋白家族中也能对亚型成员进行区分；另外，通过别构位点调控蛋白活性位点，不会破坏蛋白正常功能，调节效应有一定上限，毒副作用小，这些特征预示着别构位点及其结合调控小分子可用于新型高效低毒药物开发的潜力。然而，当前别构位点主要来自于实验中的随机获得，缺乏对其本质理解和主动识别方法，严重阻碍了蛋白别构调节在药物实际开发中的使用。我们从内源性分子出发通过解析存在别构效应的各种蛋白，揭示别构效应发生的机理和出现的方式，识别别构效应位点和肿瘤、早老性痴呆等疾病的直接关联，建立别构位点残基变化的概率分布。在此基础上发展了一整套用于别构药物开发的系列方法，包括蛋白上可调控的别构位点识别方法，在多个全新蛋白中发现别构位点；别构小分子的筛选标准，有效提高低毒高特异性的别构小分子筛选效率；别构低毒先导分子库等。利用这些方法，在我们识别的别构位点上发现多个别构调控先导化合物，如CypA的别构位点上筛选到首个别构激动剂，CDK2的别构位点上的首个别构抑制剂等。这些方法的发展为将蛋白别构调节用于新型低毒高特异性的药物开发提供了理论基础和实用工具，上述别构小分子已成为重大疾病靶标的优质先到化合物。

报告人简介：张健，男，博士，上海交通大学医学院教授，课题组长，医药生物信息学中心主任，中组部万人计划青年拔尖人才及国家自然科学基金优秀青年基金获得者。2002年毕业于北京大学医学部药学院，获理学学位，北京大学优秀毕业生，免试推荐至中国科学院上海药物研究所， 2007年获得药学博士学位，同年进入密歇根大学肿瘤中心Shaomeng Wang课题组从事博士后研究，进行抗肿瘤药物的开发，作为主要成员参与开发的MDM2抑制剂顺利完成FDA临床IIB阶段，进入III期。2009年7月被聘为上海交通大学医学院教授、博士生导师、课题组长至今。主要从事的研究涉及化学生物学、生物化学和药物化学领域，特别是别构药物设计方法发展、重要疾病别构靶标的识别、先导化合物的发现与优化、别构靶标蛋白作用通路和作用机制探索等。近年来在国际重要学术刊物Nat Commun，J Am Chem Soc，Proc Natl Acad Sci USA，Nucleic Acids Res等上发表SCI论文90余篇(其中第一作者10篇，通讯作者40篇)，他引超过2300次，H因子为24，先后获“全国优秀博士学位论文”、“Roche Creative Chemistry Award”、 上海市药学科技三等奖和上海市卫生系统“银蛇奖”等奖项。