在“后抗生素时代”，抗菌肽被认为是理想的候选药物之一，因其主要通过破坏细菌细胞膜发挥广谱抗菌作用，不易导致细菌耐药。然而，相较理论上广阔的序列空间而言，已知抗菌肽的数目仍然十分稀少，且并非都表现出较高的抗菌活性。现有的计算设计抗菌肽方法主要分为进化改造和从头生成两类，但对于先验知识和已有数据的依赖使得探寻空间仍十分有限，且当前尚无模型能在统一框架下用相同的设置同时完成这两种任务。

2025年9月13日，宋晨研究组在Advanced Science期刊上发表了题为Painting Peptides With Antimicrobial Potency Through Deep Reinforcement Learning的研究文章，基于深度强化学习方法开发了抗菌肽设计模型AMPainter，通过虚拟定向进化的方式将提升已知抗菌肽活性的改造任务和从头设计抗菌肽的生成任务用统一的模型框架实现，可有效扩展多肽设计空间，获得全新抗菌肽。

图1. AMPainter研究示意图。

本研究的主要亮点包括：

（1）AMPainter在对输入多肽序列连续引入氨基酸突变时，将突变操作拆分为指定突变位点和选择氨基酸类型两个步骤，分别用不同的模块（策略网络和抗菌肽微调后的语言模型）实现，提高设计效率。

（2）AMPainter使用本研究开发的超图神经网络抗菌活性打分器HyperAMP引导进化过程和评估突变后序列。在挑选实验验证序列时，HyperAMP分数是唯一依据，未引入其他筛选条件。

（3）AMPainter可有效提升不同输入多肽的抗菌活性。在已知抗菌肽活性提升上，AMPainter进化后序列在活性打分、抗菌功能预测概率以及多样性上优于已有的10种代表性进化计算方法，实验测定进化后多肽的最小抑菌浓度最高可提升128倍。在改造信号肽任务上实验成功率达80%，且具有较低的细胞毒性。在进化随机序列（相当于从头生成）任务上，实验测定10条中6条具有抗菌活性，其中R04多肽对四种菌株的平均最小抑菌浓度低至2.88 μM。

（4）AMPainter可以提供设计过程中的进化路径，例如对于R04多肽逐步引入突变的中间序列，其实验测定平均最小抑菌浓度与HyperAMP预测打分的变化趋势一致，这有助于研究抗菌肽的序列-活性关系。

图2. 从头设计抗菌肽R04的表征。

北京大学前沿交叉学科研究院PTN项目博士生董睿涵为该论文的第一作者，北大-清华生命科学联合中心博士生曹秋实为该研究作出了重要贡献。北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心宋晨研究员为该论文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金创新研究群体项目及北京大学成都前沿交叉生物技术研究院前沿创新基金的资助。北大-清华生命科学联合中心“北极星”高性能计算平台为本研究提供了部分计算资源。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506332