发育是多细胞生物从一个“全能干细胞”开始，生长、分化、形成复杂有序的多细胞结构的过程(1)。发育中的所有细胞都来自同一个受精卵，具有相同的基因组，但却可以分化为不同功能类型的细胞；发育过程中的每一个细胞都需要在特定的时间、位置激活相应基因的表达，以此来保证发育的稳健性(2)。那么，细胞是如何获知自己所处的位置从而完成对应的基因表达呢？五十多年前，Wolpert提出了“位置信息”的概念来对生物系统中特定的细胞位置进行描述(3)，此后，科学家通过大量实验，证实了细胞确实可以通过读取形态发生素的浓度来获取自身的位置信息(4)。
然而，对许多生物体来说，外源的形态发生素浓度梯度并不存在，或并不能足以促进整个发育过程。于此同时，细胞的生长、分裂，细胞间的信号传递等因素也会影响系统的发育过程，此类系统中增加的信息又从何而来？
2024年6月5日，北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心李志远课题组与中国科学院深圳先进技术研究院黄建东团队合作在国际学术期刊PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY上发表了题为 “A mathematical framework for understanding the spontaneous emergence of complexity applicable to growing multicellular systems”（DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011882）的研究论文，研究者通过构建一维多细胞分裂-分化模型，结合数值模拟与理论分析，发现生物系统中细胞的空间排布和谱系关系可以为整个系统提供位置信息。
首先，该研究构建了一维的多细胞分裂-分化模型。该模型描述了系统从单个细胞起始，经历多次细胞分裂和细胞状态更新，逐步演化到包含多种细胞状态，且不同状态的细胞在空间中有特定排布的演化过程（图1）。
图1. 一维多细胞系统的分裂-分化模型示意图。
在单基因系统中，有且只有一种基因调控网络，O1，能够调控系统演化到最大位置信息（1.0 bit）的多细胞稳态（图2）。通过对系统演化过程中各细胞的位置与状态进行分析发现，在系统演化到第三代时，二细胞分裂成四细胞，虽然这四个细胞处于相同的细胞状态，但位于中部的两个细胞与处于两边的两个细胞所接触到的邻居细胞数目不同，这个差异能够帮助系统准确识别中心与边界，通过细胞状态更新，让中心细胞与边界细胞处于不同的状态，从而提高整个系统的位置信息。
图2. 单基因系统中，基因调控网络O1与其调控的系统随时间的演化过程图示。
而当系统中细胞的状态由两个基因决定时，研究者通过对所有可能的双基因网络进行遍历，发现只有T1和它的对称网络T1’可以调控系统演化到具有最大（2.0 bit）位置信息的多细胞稳态（图3）。增加的位置信息除了来自邻居细胞的数目差异，还可以由邻居细胞的细胞状态差异以及细胞自身所继承的母细胞状态的差异提供。
图3. 双基因系统中，基因调控网络T1与其调控的系统随时间的演化过程图示。
进一步，研究者探索了系统位置信息的增加与特定基因调控模块出现比率的关系，发现细胞间直接的侧向抑制调控模块出现的比率与位置信息的大小呈现明显的正相关性，而细胞内自我抑制的调控模块和细胞间直接的侧向激活调控模块出现的比率与位置信息的大小呈现明显的负相关性（图4）。
图4. 三种调控模块出现比率与最大位置信息大小的相关性。
另外，研究者发现，在系统的演化过程中，细胞分裂可以为系统中新细胞状态的出现提供一定的条件基础，也可以为系统中的细胞提供关于其所处空间位置的线索，同时细胞的分裂过程还可以扮演类似“漏斗”的角色，护送系统进入收敛域小但位置信息高的多细胞稳态（图5）。
图5. 由T1网络调控的系统所对应的细胞状态的转变连接图以及不同时期、不同数目的多细胞稳态所对应的收敛域与位置信息大小。
最后，研究者结合线虫胚胎早期发育过程的实验数据，分别在线虫胚胎发育的4细胞时期和12细胞时期验证了发育过程中的细胞可以通过邻居细胞的数目、状态以及细胞自身所继承的母细胞状态的差异获取位置信息。
图6. 线虫胚胎发育到12细胞时期细胞状态的转变过程示意图。
总体而言，该研究工作通过构建一维多细胞系统的分裂-分化模型，对生物系统获取位置信息的可能机制进行了探究。研究结果表明，系统中细胞的空间排布和谱系关系可以独立地提供位置信息，同时，本研究也发现细胞间直接的侧向抑制调控模块出现的比率与位置信息的大小正相关。本研究还确定了系统生长对胚胎发育过程中复杂性自发形成的重要作用。此课题的研究结果不仅可以帮助人们更深入地理解生物体的发育以及组织再生过程，还可以为合成生物学中多细胞模式的基因线路设计提供指导思路。
北京大学前沿交叉学科研究院李志远课题组博士后张璐为该论文的第一作者，北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心李志远研究员与中国科学院深圳先进技术研究院黄建东院士为论文的共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划等项目的资助。
原文链接：
https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1011882
参考文献
1. L. Wolpert, T. Jessell, P. Lawrence, E. Meyerowitz, J. Smith, Principles Of Development. (1998).
2. D. M. Holloway, L. G. Harrison, D. Kosman, C. E. Vanario-Alonso, A. V. Spirov, Analysis of pattern precision shows that Drosophila segmentation develops substantial independence from gradients of maternal gene products. Dev Dyn 235, 2949-2960 (2006).
3. L. Wolpert, Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation. J Theor Biol 25, 1-47 (1969).
4. A. Kumar, P. B. Gates, J. P. Brockes, Positional identity of adult stem cells in salamander limb regeneration. C R Biol 330, 485-490 (2007).
