射频消融（Radiofrequency ablation, RFA）是早期肝细胞癌的关键根治性疗法之一，然而高达70%患者在RFA治疗后 5年内发生复发，构成了严峻的临床挑战。不完全的热消融已被证实可以促进肿瘤侵袭和导致治疗抵抗，但其引发的局部微环境变化及快速复发进展机制尚未被阐明。

  2026年6月10号，北京大学定量生物学中心曾泽贤团队与合作者共同通讯在Hepatology在线发表题为“High Resolution Spatial Transcriptomics identifies Insufficient Radiofrequency Ablation induces Hepatocellular Carcinoma progression via CEBPD / CXCL2 axis”的研究论文。研究对临床中不完全射频消融治疗后的肝细胞癌手术切除样本开展了高精度空间转录组学测序，并整合了多项既往发表的肝癌单细胞测序数据以及体内外不完全消融模型的转录组测序数据集，通过分析成功鉴定出与不完全消融肿瘤侵袭及免疫逃逸密切相关的关键生态位，以及驱动该生态位形成的关键转录因子CEBPD。进一步研究发现，靶向CEBPD-CXCL2-SPP1轴可抑制iRFA后肿瘤的快速进展，并增强其对免疫治疗的敏感性。综上所述，本研究展示了高精度空间转录组学在解析肿瘤介入治疗所引发的微环境变化中的巨大潜力，并有望进一步深化消融综合治疗的理论体系。

 热消融通过引发肿瘤局部高热，直接导致肿瘤细胞坏死凋亡，从而达到根治性疗效。然而，约5~20%病人接受消融治疗时，受限于肿瘤位置、体积，或是消融技术等原因，消融灶难以完全覆盖肿瘤，导致不完全消融（iRFA）和局部复发。肿瘤边缘的癌细胞经受亚致死性热应激后获得更强侵袭性，并通过塑造免疫抑制性微环境导致治疗抵抗，最终加速复发。解析并控制iRFA诱发的肿瘤进展，是提高RFA疗效的关键。亚致死热刺激作用下激活的关键转录因子及其对肿瘤微环境的调控作用尚不明确。

 针对以上问题，研究团队收集了不完全消融后局部进展肝细胞癌手术切除FFPE样本，开展了Visium HD测序。在空间层面，研究首先解析了消融所致坏死区域（消融灶）周边的微环境，发现其中存在既往未被报道的导管反应，可能具有促癌潜力。进一步对肿瘤微环境进行深入解析，鉴定出一个由CXCL2+肿瘤细胞与SPP1+巨噬细胞构成的免疫逃逸生态位。通过对原发肝癌和iRFA肝癌临床样本进行多色荧光染色，并结合临床前模型的多组学分析，研究证实Niche4特异性富集于iRFA肿瘤中。此外，研究还发现，亚致死热刺激可通过CXCL2/STAT3/SPP1信号轴促进单核细胞向SPP1+巨噬细胞极化。为明确驱动Niche4形成的关键转录因子，研究通过联合公共数据库多组学分析，并通过Cut&Tag、ChIP-pcr等实验证实，亚致死热刺激可通过激活转录因子CEBPD调控肿瘤细胞中CXCL2表达。进一步实验表明，抑制CEBPD可有效减弱不完全消融肝癌对巨噬细胞SPP1极化的调控作用。在小鼠不完全消融肿瘤模型中，CXCR2抑制剂（CXCR2i）可有效减少瘤内SPP1+巨噬细胞比例，并提高免疫治疗疗效。综上所述，本研究深入解析了不完全消融后肝细胞癌的空间微环境，揭示了亚致死热刺激-CEBPD-CXCL2-SPP1轴在不完全消融肝癌进展及免疫逃逸中的作用。

 文章的通讯作者为中山大学附属第一医院庄博文、谢晓燕及北京大学定量生物学中心曾泽贤，共同第一作者为中山大学附属第一医院2022级博士生林柯、超声医学科副教授张楠及北京大学定量生物学中心2022级博士生张宗旭。

原文链接：

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/high_resolution_spatial_transcriptomics_identifies.1625.aspx