在生物地貌学领域中，许多宏观尺度系统（尺度从厘米到千米，时间范围从数天至上百年），如蠕虫团块（参考文献1）、潮滩贻贝床（参考文献2）和冻土图案地貌（参考文献3），都表现出具有相变物理特征的时空自组织图案以及粗化行为。
为阐明这些粗化模式背后的机制，研究人员已成功发展出多种理论模型。例如，Cahn–Hilliard 模型被用于成功再现单组分贻贝床生态系统中观察到的粗化行为（参考文献2）。然而，经典Cahn–Hilliard 模型在描述多组分系统的动态方面存在参数测量、机理假设等局限，该模型也难以将熵和焓相关的参数与来自生物物理和生态地貌系统的实验测量数据相联系。为了解决这些局限性并研究多组分系统，研究人员提出采用质量守恒反应扩散（mass-conserving reaction-diffusion, MCRD）模型。例如，参考文献3-4利用质量守恒动力学模型探索生态地貌系统，包括动物和极端环境砾石的聚集。同样，多个研究小组也应用双组分 MCRD 系统研究细胞极化过程中的斑图形成（参考文献5-6）。然而，这些研究在应用 MCRD 模型时都基于构造反应函数为双稳态的理论假设。
尽管现有的理论模型强烈表明，质量守恒动力学框架能够有效描述具有粗化行为的时空自组织模式，但仍有几个关键问题尚未解决。其中一个主要挑战是：我们是否能够找到一个实验系统，其动力学行为可以被数据测量驱动定量确定 MCRD 模型而非基于理论建设的构造形式？
近日，北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心齐志课题组联合上海交通大学数学科学学院刘权兴课题组、华东师范大学数学科学学院何小清课题组，发现了一种介观尺度的生物大分子凝聚体系统（参考文献7），作为理想的实验模型，直接证明了MCRD模型确实能够再现具有粗化行为的时空自组织相分离斑图。因此，广义的MCRD模型为表现出自相似尺度不变性和动态斑图形成的系统提供了一种有说服力的机制。相关论文“Modeling phase separation of biomolecular condensates with data-driven mass-conserving reaction-diffusion systems”已发表于国际期刊Structure。
我们研究了一类生物大分子凝聚体——双链DNA-蛋白质相互作用共凝聚体（DPICs）（参考文献8）。前期研究发现，双链DNA（dsDNA）和转录因子p53蛋白截短体（p534M ΔTAD）会形成一类特殊的共凝聚物：单独的dsDNA或蛋白均无法相分离，只有两者互作时才会形成凝聚物，这种凝聚物也被称为dsDNA-蛋白互作共凝聚物（dsDNA-protein interactive co-condensate, DPIC）（详细内容可见齐志、李文飞、陈春来团队合作揭示DNA-蛋白共凝聚物形貌转变的分子机制）（参考文献8）。DPIC 的形成可以由一个可逆反应表示：DPIC（m 个蛋白质分子和dsDNA）+ 游离蛋白质 ⇆ DPIC（m + 1 个蛋白质分子和dsDNA）（图1）。在DPIC的形成过程中，dsDNA与p534M ΔTAD结合反应的自由能变化通常为负（ΔG < 0），这使得反应在热力学上有利，可朝着平衡方向自发进行，并维持细致平衡；此外，在体外实验条件下，dsDNA与p534M ΔTAD的总质量守恒。这些特征表明 DPIC 可以作为定量测试 MCRD 模型的理想实验系统。
图1. DPIC的形成示意及反应动力学参数的测量。
为获取MCRD模型所需的反应动力学参数，团队设计了两组关键实验（图1）：（1）招募实验，将荧光标记的p534M ΔTAD加入预形成的DPIC中，观察蛋白被凝聚物招募的过程。数据显示，招募速率与DPIC内蛋白总量呈显著正相关，揭示局部浓度依赖的正反馈机制，并进一步拟合得到DPIC对游离蛋白的招募函数
；（2）逃逸实验，通过移除游离蛋白与DNA，监测DPIC内部蛋白的释放动力学。结果表明，逃逸比率与DPIC内部的蛋白浓度呈负相关，证实负反馈机制的存在，并以此建立蛋白从DPIC内部向稀相的逃逸函数
。此外，团队还使用荧光淬灭恢复实验（Fluorescence recovery after photobleaching, FRAP）和荧光相关光谱实验（Fluorescence correlation spectroscopy, FCS）分别测得了p534M ΔTAD在DPIC内部和外部稀相的扩散系数。
基于实验测得的反应函数与扩散系数，团队建立了DPIC的MCRD模型（图2）。对于反应体系中的任一空间位置，定义游离蛋白的浓度为
、结合DNA的蛋白浓度为
。随时间的变化（
）受到四个过程共同影响：（1）蛋白从DNA上解离；（2）DPIC对游离蛋白的招募；（3）蛋白从DPIC内部向外部稀相的逃逸；（4）自由扩散。由于体系中蛋白质量守恒，因此除自由扩散外，其余三项对随时间的变化（
）贡献与刚好相反。将实验所得参数代入模型中，模拟结果显示，模型能很好地复现DPIC内部的“平台型”浓度剖面，与实验观察到的凝聚物边界清晰、内部浓度均匀的现象高度吻合。通过调节初始蛋白浓度
与表示蛋白结合在dsDNA上的稳定性参数
，模型成功复现了DPIC的相图，并观察到固定DNA参数不变的情况下，增加初始蛋白浓度所导致的凝聚物形貌转变：低时无凝聚物，中等时形成液滴状DPIC，高时出现珍珠链型结构，与实验结果完全一致。
图2. MCRD模型可以复现DPIC的蛋白浓度分布和相图。
通过分析实验中DPIC生长过程的空间波长与主波数，团队发现其随时间的变化遵循幂律关系，表明DPIC的生长存在粗化行为。模型不仅复现了幂律生长的现象，并进一步做出预测：伴随与增加（即初始条件向相图的右上方移动），幂律指数会逐渐减小。这一趋势在实验中得到验证，揭示了DPIC生长的时空尺度不变性（Spatiotemporal scale-invariance）（图3）。
图3. MCRD模型对DPIC生长幂律的复现与预测。
线性稳定性分析显示，模型预测的色散关系与实验测得的扰动生长速率高度一致，不仅能够验证MCRD模型捕捉生物大分子凝聚物相分离起始的能力，还能证实DPIC的形成来自于早期阶段的均匀态失稳理论假设（图4）。此外，模型和实验均观测到DPIC在生长后期不同尺度下的动态行为可无量纲化为统一尺度律，证明DPIC的生长具有自相似性（图5）。
图4. DPIC的色散关系分析。
图5. DPIC的自相似性分析。
综上所述，该研究首次在生物大分子凝聚物的实验系统中实现MCRD模型的全参数测量，证明反应-扩散动力学可以精准重现并预测DPIC这类双组分凝聚物的相分离特征，定量地建立了 MCRD 理论模型与实验研究之间的桥梁，为生物大分子凝聚物研究提供了兼具机制性与预测性的理论框架。此外，研究团队还注意到，生物大分子凝聚物的粗化幂律和生物地貌系统中贻贝、砾石、灌丛地貌等斑图形成的粗化幂律高度相关（图6）。这一跨尺度一致性暗示，质量守恒驱动的相分离可能是自然界自组织模式的普适机制，介观尺度的生物分子凝聚物似乎可以作为研究宏观尺度生物地貌系统的模型系统，为生物地貌的相关研究提供新的思路和有力工具。
图6. MCRD模型的跨尺度应用。
北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心齐志教授、上海交通大学数学科学学院刘权兴教授、华东师范大学数学科学学院何小清教授为本文的共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心博士后李承为本文第一作者。上海交通大学数学科学学院博士生郭熳婷参与此项工作。该研究得到如下资助：National Natural Science Foundation of China (Grant No. T2225009 (Z.Q.), T2321001, 32088101, 32071609 (Q.X.L.), 12071141 (X.Q.H.)), Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (No. 22DZ2229014), and National Key Research and Development Program of China (2023YFF1205600 to Z.Q.)
文章链接：https://www.cell.com/structure/abstract/S0969-2126(25)00216-3
齐志课题组（北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心）：聚焦研发新型多维度、跨尺度单分子技术，并把非平衡态物理学融入交叉研究，解析生物大分子动态聚集体的分子机理：
1. 转录调控中的核酸-蛋白共凝聚物的分子机制；
2. DNA修复中的单链DNA-RPA复合物的分子机制；
3. RNA biology中的RNA-蛋白共凝聚物的分子机制；
欢迎已获得或短期内可获得物理、化学、生物、或工程等相关专业博士学位的有志科研之士申请博士后及科研助理职位。按照北京大学相关规定执行，提供具有国际竞争力的待遇条件，优秀者推荐申请“北大博雅博士后基金”，具体待遇面议。申请者请将个人简历投递zhiqi7@pku.edu.cn（应聘理由请注明“博士后申请+姓名”）。本招聘长期有效。
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刘权兴课题组（上海交通大学数学科学学院）：主要研究兴趣为生物地貌复杂系统的时空自组织行为和数学模型。研究方向包括生物地貌系统中自组织现象的形成机理、控制实验和理论模型。欢迎感兴趣的学生申请博士以及已获得或短期内可获得应用数学、生态、物理等相关专业博士学位的有志科研之士申请博士后。个人主页：www.quan-xinglab.org (联系方式qx.liu@sjtu.edu.cn）
何小清课题组（华东师范大学数学科学学院）：主要研究兴趣为来源于生态学、生物物理学与生物地貌学等领域的偏微分方程模型的理论分析。研究强调从实际生态、生物或物理问题中抽象出具有核心结构的方程模型，并系统开展解的解析性质研究，重点包括解的形态、稳定性及系统的长时间动力学行为。欢迎感兴趣的学生报考硕士和博士研究生。也欢迎在应用数学、理论生物学或生态建模等领域已获得或即将获得博士学位的青年学者申请博士后。个人主页：https://math.ecnu.edu.cn/facultydetail.html?uid=xqhe（联系方式：xqhe@cpde.ecnu.edu.cn）
参考文献
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