自然界中的微生物常常生活在变化莫测的环境中，经过漫长的进化，微生物已经发展出卓越的适应能力，能够应对极其广泛的外部渗透压变化。研究表明，微生物面对环境渗透刺激时存在一些普适的策略和反应：在低渗环境中弹性的细胞壁可以限制水分的过多涌入，从而导致细胞裂解；而在高渗环境中，微生物则能主动合成有机小分子提高胞内渗透压，以适应环境。

该研究构建了一个系统层面的唯象模型（图 1），将物理约束（如胞内拥挤效应，渗透压平衡，力学平衡）与生化调控（如小分子合成，细胞壁合成）耦合。模型采用了一些普适的唯象法则：1）渗透平衡驱使胞内自由水体积变化，而干物质和水合水的体积变化则有物质生产决定，2）微生物通过合成能够生产小分子的蛋白来实现渗透压调控，3）细胞壁的合成由膨压（turgor pressure）反馈调控，4）胞内拥挤效应会导致生化反应的速率减缓，并在蛋白浓度超过一定阈值后停止。

图 1：微生物渗透调控的唯象模型

为了展示模型的普适性，作者首先将模型应用于微生物稳态生长时的情形（图 2），并与存在调控缺陷的微生物进行了对比，发现细胞壁合成调控使得微生物在渗透压刺激下能维持膨压的稳定，而渗透压调控则有效扩展了微生物对渗透压的适应范围，最终使得细胞的生长速率与胞内渗透压存在统一的生长曲线公式，这种关系在多种微生物于不同的生长环境中均得到证实。

图 2：微生物在恒定外界渗透压下的稳态生长特性

作者进一步将该模型运用于微生物在瞬时渗透压刺激下的动态行为，利用渗透压平衡过程和调控过程间的时间尺度分离，作者成功抓住了微生物渗透适应过程中的内部慢变量，将唯象模型的动力学行为进一步降维到由归一化的蛋白密度和调控效率构成的二维平面上（图 3）。这一理论成果，使我们对渗透响应过程中的动态行为有了更完整的了解。

图 3：单一渗透刺激下微生物内部状态的演化轨迹

最后，作者将该模型运用到在裂殖酵母渗透压应激响应中观察到的反常现象上：细胞在经历周期性渗透刺激后，会出现短暂而显著的“超速生长”阶段，该阶段的最大生长速率可达正常稳定生长速率的两倍。模型的计算结果成功重现了这一现象，以及最大生长速率对振荡刺激幅度之间的非单调关系（图 4）。结合理论论证，作者证明长时间的渗透压振荡刺激最终使微生物的内部状态等效于单一高渗刺激下的内部状态，随后撤去振荡刺激等效于施加低渗刺激，促使细胞壁合成被迅速激活，进而导致超速生长。

图 4：裂殖酵母在振荡渗透刺激下的“超速生长”现象

该工作成功将物理约束和生化调控相结合，基于普适的调控响应机制，解释了稳态与非稳态下的多种实验现象。同时该模型作为解释实验现象背后机制的工具，作者将其应用到裂殖酵母的“超速生长”现象中，阐明了在复杂调控过程的相互协作下涌现出的反直觉现象。目前该工作已发表在期刊《eLife》上，题目为“Physical constraints and biological regulations underlie universal osmoresponses”，相关链接为https://doi.org/10.7554/eLife.102858.3。本工作中，北京大学前沿交叉学科研究院，定量生物学中心博士生叶毅扬为第一作者，北京大学定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心林杰研究员为通讯作者。该工作受到了国家重点研发计划（2024YFA0919600），国家自然科学基金（No. 12474190）和北大-清华生命科学联合中心的支持。