生命体如何从一个受精卵精确发育成包含数百种细胞类型的复杂结构？干细胞是如何精准地“决定”自身命运，走向不同分化方向的？半个多世纪以来，Waddington景观作为经典隐喻，一直是指引发育生物学与干细胞领域的重要概念。随着系统生物学的发展，研究者们建立起基因调控网络（GRNs），借助非线性动力学理论将这一定性的“山谷-小球”模型定量化，并在解释噪声驱动（Noise-driven）的细胞状态切换方面取得了重要进展。

然而，定量建模领域长期面临一个核心瓶颈：对参数的过度依赖。 在真实的早期发育或体细胞重编程中，细胞分化更多是由外部信号演化驱动（Signal-driven）的，这在数学上对应于动力学方程中参数的动态变化，并伴随着整个系统多稳态景观的重塑（即动力学分岔）。由于不同的参数组合往往产生截然不同的“地形”，系统性理解信号驱动的细胞命运演化极为困难。因此，亟需一种能克服参数依赖、系统性刻画景观动态演变全过程的数学工具。

近日，北京大学定量生物学中心张磊课题组与李志远课题组合作，在Cell Systems上发表了题为 “Constructing a holistic map of cell fate decision by hyper solution landscape” 的研究论文。该研究创新性地提出了 “超解景观”（Hyper Solution Landscape, HSL） 理论框架，构建了细胞命运决定的全景图，揭示了不同分化路线对细胞最终命运分布的决定性影响，为定量设计细胞重编程提供了理论蓝图。

一、 理论创新：从“解景观”跨越至“超解景观”

在此前的工作中，张磊课题组已发展出计算单一参数条件下的“解景观”（Solution Landscape）数学理论。解景观可有效提取特定参数条件下系统所有稳定的细胞状态（吸引子）及其间的过渡态（鞍点）。

为将静态的解景观拓展至动态演化过程，研究团队进一步提出了维数更高的一般性框架——超解景观（图1）。超解景观定义为：由某一动力系统的网络拓扑所决定的、所有可能的定性解景观及其通过局部动力学分岔（Bifurcation）相互连接而成的全局图谱。HSL的构造依托于微分拓扑学中经典的Morse理论。该理论揭示了一条关键的结构性规律：在景观拓扑发生分岔时，不同类型的驻点（稳态与过渡态）必须遵循严格的“配对生灭”约束——稳态（吸引子）与过渡态（鞍点）总是成对出现或成对消亡，这一拓扑守恒律在任何局部分岔前后始终成立。基于这一原则，HSL的构造得以系统化：从最简单的单一吸引子景观出发，通过逐步添加或删除“驻点对”来枚举所有合法的中间构型，再结合生物学先验知识进行剪枝，即可高效构建出完整的超解景观图谱。

图1：相互抑制自激活(CIS)模体的超解景观

在超解景观图谱中，“节点”代表着特定的解景观构型，“连边”则代表参数持续变化所诱发的拓扑分岔。这相当于为基因调控网络绘制了一幅不依赖于特定参数取值的“全景图”，从而将解景观内部的状态跃迁（噪声驱动）与解景观之间的拓扑转移（信号驱动）统一在同一数学框架之中。

二、 核心发现：细胞命运转变面临“路线依赖性”

研究人员将该理论应用于在细胞命运决定中被广泛研究的相互抑制自激活（CIS）调控网络模体。通过系统遍历HSL图谱上的各种路线，团队发现了一个颠覆直觉的核心现象——路线依赖性（Route Dependency）。

在信号驱动的细胞命运转变中，即使起始景观状态（未分化的干细胞）和最终目标景观状态完全一致，只要选择 HSL 图谱上不同的路线行进，就会导致显著不同的细胞命运分布结果（图2）：

1. 分化的“准备阶段”（Priming stage）：相比于参数的直接“跳跃式”改变，由于渐进路线会在中间经历不稳定的拓扑状态演变，它为细胞提供了一个命运决定的“准备阶段”。在准备阶段中，细胞保持了较高的可塑性，使得最终有更高比例的细胞成功向目标谱系分化。

2. “长短路线”的势垒微调：深入计算由几何最小作用量方法（GMAM）得到的系统势垒，研究发现：经历更多拓扑翻转的“长路线”，在决定干祖细胞分化去向的关键时期，会导致不同吸引子之间的能垒高度产生不对称倾斜，进而显著增加了细胞滑向旁系命运（错误命运）的概率。

图2：超解景观揭示CIS模体中的路径依赖性

三、 理性指导：前进性路线与精确性路线的设计

基于在超解景观中解析出的路线规律，研究团队提出并论证了如何根据不同的生物学需求，理性设计两类特征截然不同的细胞命运转变路线（图3）：

l 前进性路线（Progression Route）：通过沿特定方向调控参数，率先消除干细胞状态，迫使细胞向下游的不同定型命运发展。该路线能使系统快速脱离未分化状态，特别适用于需要短时间内大量产生子代细胞的组织再生过程（如造血系统的快速重建）。

l 精确性路线（Accuracy Route）：首先沿着特定分岔将旁系路线的吸引子（错误分化终点）消除，抑制细胞误入歧途，最后再关闭前体状态。该策略以牺牲部分速度为代价换取极高的定向精准度，尤其适用于容错率极低的胚胎关键发育阶段。

图3：HSL指导下两类功能命运转变的路线设计

四、 模型实战：解码重编程“跷跷板”中的异质性

为验证 HSL 理论在更复杂生物网络中的适用性，研究团队进一步分析了诱导多能干细胞重编程领域中经典的“跷跷板模型”（Seesaw Model）。

该模型以Oct4、Sox2及谱系特异因子（MEs、ECTs）为核心变量构建重编程动力学方程。研究团队提取了其局部超解景观，并识别出系统演变的核心路径群。

数学结果成功重现并深刻解释了复杂的细胞实验现象：从相同的起点出发（体细胞向干细胞转化），控制不同介质参数时系统沿不同路径演化；部分路线引发直接状态转换，另一些则经由异宿分岔（Heteroclinic bifurcation）引入中间拓扑态，揭示了不同路径导致迥异的干细胞再生效率的数学成因（图4）。

图4 HSL在跷跷板重编程模型中揭示不同诱导路线导致的异质性

五、 总结与展望

面对高度耦合的基因调控网络及其强非线性约束，仅凭直觉难以把握干细胞多向分化的全貌。本研究系统建立的 “超解景观” 数学理论，提供了一个超越孤立参数坐标的全新视角。该理论不仅定量解释了细胞命运决定中的鲁棒性与路线依赖性等核心现象，更揭示了即便起止状态相同，“路线选择”本身即为决定分化效能的关键因素。

随着单细胞组学与精准扰动生物技术的飞速发展，能够指导参数动态调控时序的超解景观理论，有望为合成生物学与细胞命运工程的精准设计提供可量化的理论基础与策略指导。

【作者信息】

北京大学定量生物学中心博士研究生张潇逸为该论文的第一作者。北京大学数学科学学院/北京国际数学研究中心/定量生物学中心/国际机器学习中心张磊教授与北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心李志远研究员为该论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、教育部基础与交叉学科创新突破计划以及北京大学-清华大学生命科学联合中心（CLS）等多项基金项目的支持与资助。

阅读原文 / DOI：
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cels.2026.101562
DOI：10.1016/j.cels.2026.101562